O editorial da Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, intitulado Zika virus pandemic: a human and public health crisis, assinado pelos pesquisadores da Fiocruz Bahia, Guilherme Ribeiro e Uriel Kitron, discute o impacto na saúde pública do surto causado pelo vírus da zika, delineando um breve histórico da disseminação do vírus pelo mundo e apresentando lacunas científicas e de infraestrutura para o controle e prevenção da doença e suas complicações.

De acordo com o editorial, o surto iniciou-se no Brasil no início de 2015 e, ao fim do ano, 19 estados do país tinham casos autóctones de zika confirmados laboratorialmente. Em Salvador (BA), a vigilância epidemiológica estabeleceu um sistema de notificação para casos de doenças exantemáticas agudas indeterminadas e registrou cerca de 15 mil casos no período de fevereiro a junho do mesmo ano. No entanto, estima-se que a dimensão do surto tenha sido muito maior, atingindo, provavelmente, um terço da população da cidade.

Complicações da zika e impacto na saúde pública

Logo após a detecção da circulação do vírus da zika na região nordeste do país, foi observado um aumento nos casos de doenças neurológicas autoimunes, como a síndrome de Guillain-Barré, além dos casos de microcefalia, uma síndrome congênita que afeta o desenvolvimento cerebral, causando diminuição na circunferência da cabeça. Em outubro de 2015, o governo brasileiro declarou situação de emergência nacional na saúde pública, devido a um aumento no número de crianças nascidas com o problema no estado de Pernambuco.

Como o surto de síndrome congênita do Zika foi precedido pela epidemia de Zika cerca de 7-9  meses antes, infecções pelo vírus Zika durante a gravidez foram apontadas como provável causa para o surto de microcefalia. De acordo com os pesquisadores, em apenas 3 meses, entre o início do monitoramento e o início de 2016, foram relatados 3.893 casos suspeitos de microcefalia, em 21 estados e 764 municípios.

Bahia, Pernambuco e Paraíba foram os estados com mais casos notificados, sendo que de 512 casos investigados clinicamente, o diagnóstico de microcefalia havia sido confirmado em 230. Diante desses índices, a pesquisa salientou a necessidade urgente de serviços de saúde adaptados a prestar assistência a esse grande contingente de crianças afetadas, o que exige diagnóstico neurológico e um suporte, a longo prazo, de neurologistas, fisioterapeutas e outros profissionais da saúde.

Lacunas de detecção e combate ao vírus

O surgimento da epidemia de Zika e das complicações neurológicas associadas à infecção pelo vírus surpreendeu o serviço público de saúde, que não estava preparado para enfrentar a enorme carga de demandas associadas à doença. Atualmente, os métodos sorológicos para o diagnóstico do vírus são dificultados pela reatividade cruzada com outros flavivírus, principalmente o da dengue, e poucos laboratórios no Brasil, assim como em outros países, têm a capacidade de diagnosticar a infecção pelo vírus zika por RT-PCR. Consequentemente, o número de casos da zika confirmados no Brasil permanece baixo, uma vez que o Ministério da Saúde estima que entre 500 mil e 1,5 milhões de pessoas foram infectadas em 2015.

Os métodos para controlar o mosquito vetor, Aedes aegypti, no Brasil não foram eficazes, o que é evidenciado pela crescente epidemia de dengue, zika e chikungunya. Como ainda não existe uma vacina efetiva para que proteja contra os três vírus, o combate e controle do vetor permanecem como principais ações de enfrentamento dessas arboviroses. Porém, o investimento em medidas de infraestrutura urbana, como saneamento e coleta de lixo, é fundamentalmente necessário.

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O artigo Inflammation and Change in Body Weight With Antiretroviral Therapy Initiation in a Multinational Cohort of HIV-Infected Adults, publicado no periódico científico The Journal of Infectious Diseases, descreve os resultados de uma pesquisa conduzida em parceria com o pesquisador da Fiocruz Bahia, Bruno Andrade, que aborda um estudo sobre a relação entre o ganho de peso e o aumento da inflamação em indivíduos com HIV no início do tratamento antirretroviral.

No mundo, 36,9 milhões de pessoas vivem com o vírus HIV, e um número crescente destes indivíduos sofre de excesso de peso ou são obesos, em paralelo com a epidemia global de obesidade. Como mostrado em outros estudos, a maioria dos indivíduos infectados pelo HIV ganham peso depois do início da terapia antirretroviral, sendo maior a propensão entre pessoas que apresentam as contagens mais baixas de células T CD4⁺ e maiores cargas virais.

O estudo foi realizado a partir de uma amostra aleatória de 246 indivíduos com supressão virológica, escolhidos a partir da coorte internacional sobre tratamento antirretroviral (grupo ACTG). A equipe de pesquisadores realizou a medição dos marcadores inflamatórios (IFN-γ, proteína reativa C, citocinas inflamatórias, etc.), associados ao IMC e suas variações, nas semanas 0, 24, e 48 depois do início da terapia antirretroviral.

A pesquisa mostrou que 27% dos participantes apresentavam sobrepeso/obesidade (IMC, ≥ 25) e 8% estavam abaixo do peso (IMC <18,5), no início do estudo. Após 48 semanas, 37% estavam com sobrepeso/obesidade, enquanto 3% estavam abaixo do peso. Ao passo que o nível de muitos marcadores inflamatórios diminuiu 48 semanas após o início do tratamento antirretroviral no grupo geral, a diminuição do nível de proteína reativa C (PCR) foi menor em participantes obesos, e os níveis reduzidos de PCR e interleucina 18 eram menores em participantes com baixo peso.

Os cientistas puderam concluir que existe uma forte associação entre a inflamação sistêmica elevada e o IMC no início do tratamento. Entre as pessoas com obesidade, o ganho de peso previu o aumento da inflamação, enquanto em pessoas que estavam abaixo do peso, ele previu uma redução dos processos inflamatórios.

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O artigo intitulado Vitamin D, d-dimer, Interferon γ, and sCD14 Levels are Independently Associated with Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome: A Prospective, International Study é fruto de um estudo internacional que analisou o papel dos biomarcadores na predição da Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (SIRI). O pesquisador da Fiocruz Bahia Bruno Andrade coordenou as análises estatísticas do estudo, que foi publicado no periódico EBioMedicine.

A SIRI é uma condição difícil de prever em pacientes com HIV virgens de tratamento. Tal síndrome acontece em pacientes com importante imunossupressão ou com AIDS, que iniciam tratamento antirretroviral. A síndrome se manifesta com uma piora paradoxal da infecção ou com a detecção de uma infecção ou neoplasia maligna desconhecida até então, após o início do tratamento, a despeito da redução significativa da replicação do HIV e controle microbiológico efetivo de infecção.

Para determinar o perfil imunológico mais importante para prever a SIRI, os cientistas compararam padrões imunológicos em uma população de 267 indivíduos com AIDS e maiores de 18 anos de idade, na África do Sul e no México, e fizeram uma análise com base no desenvolvimento da SIRI após início do tratamento antirretroviral. Foram medidos e testados 20 biomarcadores (Vitamin D, d-dimer, Interferon γ, interleucina, dentre outros), e analisado se os altos níveis de vitamina D podem proteger contra SIRI.

Ao final do estudo, 62 participantes desenvolveram a SIRI e, destes, 19 foram por reações associadas à tuberculose. Os níveis basais de vitamina D e níveis elevados de D-dímero, IFN-y e sCD14 estavam relacionados ao risco de SIRI em análises multivariadas. Além destes fatores, os marcadores elevados de resposta de Th1, a ativação de monócitos, a coagulação e o baixo nível de vitamina D também foram agentes associados ao risco da SIRI.

Os pesquisadores puderam concluir que um indivíduo que apresenta baixas concentrações de vitamina D e um padrão imunológico marcado pela hiperativação de respostas Th1 e coagulação, antes do início do tratamento antirretroviral, corre o risco muito elevado de desenvolver a SIRI. De acordo com os cientistas, os resultados sugerem que os estudos de prevenção da desta síndrome devem se concentrar na diminuição da inflamação e aumento dos níveis de vitamina D.

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O periódico cientifico Microvascular Research, vinculado a editora Elsevier, publicou um artigo assinado por pesquisadores da Fiocruz Bahia intitulado Heme changes HIF-α, eNOS and nitrite production in HUVECs after simvastatin, HU, and ascorbic acid therapies. No presente trabalho, os pesquisadores discutiram diferentes abordagens terapêuticas no tratamento da doença falciforme a partir de uma análise comparativa in vitro, após avaliar a produção de óxido nítrico, fator induzido por hipóxia alfa e a enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) em cultura de células.

A doença falciforme é caracterizada por uma anemia hemolítica genética com extensa ativação endotelial. As hemácias dos pacientes com doença falciforme carregam a hemoglobina variante S (HbS) que, em baixa tensão de oxigênio, forma polímeros insolúveis, os quais levam a alteração nas membranas desses corpúsculos. A retenção física das hemácias falcizadas, bem como a sua interação através de moléculas de adesão com os leucócitos, o endotélio vascular e as plaquetas levam às crises vaso-oclusivas, responsáveis pelos frequentes quadros de dor nos pacientes.

A equipe de especialistas liderada pela pesquisadora Marilda Gonçalves, da Fiocruz Bahia, tinha por objetivo avaliar a produção de óxido nítrico, do fator induzido por hipóxia alfa (HIF-1α) e da enzima eNOS em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) desafiadas com heme, em frente ao tratamento com ácido ascórbico, sinvastatina e hidroxiuréia, visando alternativas terapêuticas aos pacientes com anemia falciforme.

Dessa forma, concluiu-se que, em face ao microambiente hemolítico vascular, diferentes abordagens terapêuticas podem ser pensadas de modo a promoverem uma melhoria clínica dos pacientes, mostrando-se como uma estratégia viável no tratamento.

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Estudo realizado por pesquisadores da Fiocruz Bahia, publicado no periódico científico BMC Research Notes, aborda a interleucina-12 (IL-12) recombinante canina e descreve um método eficiente para a produção dessa proteína. A IL-12 poderá ser utilizada na imunomodulação de cães visando o tratamento de doenças. Os resultados desta pesquisa estão no artigo intitulado Optimization of canine interleukin-12 production using a baculovirus insect cell expression system.

A interluecina-12 foi inicialmente descrita como um fator estimulador de células assassinas naturais (NK) (NKSF) por sua capacidade de promover a ativação de células NK.  Alguns estudos mostram que a IL-12 possui um potencial terapêutico no tratamento de câncer e doenças infeciosas, além do potencial como adjuvante na formulação de algumas vacinas. Dessa forma, a produção e o estudo da interleucina-12 recombinante suscita grande interesse na comunidade científica.

Coordenados pelo pesquisador da Fiocruz Bahia, Geraldo Gileno de Sá Oliveira, os cientistas realizaram a produção da IL-12 a partir da clonagem do DNA codificante em baculovírus e a infecção pelo vírus recombinante de células de inseto em cultura.

Foram avaliados vários parâmetros para a otimização da produção de IL-12 canina recombinante no sistema de células de inseto com baculovirus, a fim de determinar as condições apropriadas de produção da IL-12 canina, em miligramas por litro de cultura de células de inseto. Além disso, a pesquisa descreve um método simples e eficaz para avaliar semi-quantitativamente a expressão de proteínas recombinantes secretadas no sistema de células de inseto com baculovirus.

Através desta pesquisa, pode-se afirmar que a IL-12 tem o potencial para promover, sozinho ou em combinação com outros agentes imuno moduladores, as respostas imunológicas mediadas por células, que são úteis no controle de infecções causadas por agentes patogénicos intracelulares, de doenças alérgicas mediadas por anticorpo e de neoplasias. Além disso, esta pesquisa tem uma ampla aplicação na área da produção de proteína recombinante, útil para estudos posteriores sobre intervenções terapêuticas das doenças infecciosas em cães.

Participaram deste estudo os pesquisadores da Fiocruz Bahia, Cristiane Garboggini Melo de Pinheiro, Mayara de Oliveira Pedrosa e Naiara Carvalho Teixeira em parceria com pesquisadores de Bio-Manguinhos (Fiocruz/RJ) e da Wageningen University (Holanda).

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A pesquisadora da Fiocruz Bahia, Clarissa Araújo Gurgel Rocha, em conjunto com estudiosos da Universidade Federal da Bahia (UFBA) e do A.C Camargo Cancer Center (São Paulo), realizou um estudo publicado no Journal of Oral Pathology & Medicine, que teve como objetivo avaliar a expressão do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGFA, na sigla em inglês) e sua proteína em carcinoma escamocelular oral e margens neoplásicas histologicamente livres de tumor, bem como caracterizar a expressão desta molécula no estroma tumoral.

O câncer de boca acomete, principalmente, homens que fazem uso exagerado de cigarro e/ou álcool, com idade entre 50-60 anos. Quando diagnosticados tardiamente, a mortalidade deste tipo de câncer é alta e, geralmente, a sobrevida é inferior a 50%, em cinco anos. O fator de crescimento endotelial vascular A é um regulador positivo da angiogênese e participa da regulação da proliferação, migração e diferenciação de células endoteliais, sendo produzido por células tumorais e estromais.

Conforme descrito no artigo Elevated VEGFA mRNA levels in oral squamous cell carcinomas and tumor margins: a preliminary study, o trabalho foi realizado através da análise dos níveis de expressão do gene VEGFA em amostras de carcinoma escamocelular criopreservados, margem adjacente ao tumor e mucosa não tumoral de pacientes saudáveis. Em adição, foi realizado o estudo da expressão imuno-histoquímico desta proteína.

Os resultados mostraram maiores níveis de expressão do gene VEGFA em carcinomas escamocelulares de estágio clínico III e IV (mais agressivos) e, de forma pioneira, uma maior expressão deste gene, em margens histologicamente livres de tumor. Apoiados nos resultados, os pesquisadores concluíram que maiores níveis de expressão de VEGFA apontam para tumores mais agressivos e que as margens neoplásicas livres de células tumorais podem estar relacionadas com a produção de moléculas angiogênicas que favorecem a progressão tumoral.

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Com o objetivo de investigar os efeitos da fisalina F em células mononucleares do sangue periférico de indivíduos (PBMC, na sigla em inglês) com mielopatia associada ao vírus HTLV-1, as pesquisadoras Maria Fernanda Grassi e Milena Botelho Pereira Soares, da Fiocruz Bahia, lideraram um estudo cujos resultados foram descritos no artigo Physalin F, a seco-steroid from Physalis angulata L., has immunosuppressive activity in peripheral blood mononuclear cells from patients with HTLV1-associated myelopathy, publicado no periódico científico Biomedicine & Pharmacotherapy.

O HTLV-1 atinge entre 5-10 milhões de pessoas, principalmente na América Latina, Caribe, África do Sul e Central e Japão. O vírus é o agente etiológico de duas doenças graves: a leucemia e linfoma de células-T adultas e a mielopatia (ou paraparesia espástica tropical), uma doença neurológica progressiva que ocorre em menos de 5% de indivíduos infectados com o vírus.

Neste estudo, aprovado pela abordagem de pesquisa Institucional da Fundação Oswaldo Cruz, foram analisadas amostras de sangue venoso de 21 indivíduos infectados com HTLV-1 e com diagnóstico de mielopatia. As amostras foram rastreadas para anticorpos HTLV-1/2. O grupo avaliado abrangeu 14 mulheres e 7 homens, com uma média de idade de 61 anos.

Os resultados mostraram que o tratamento com fisalina F aumentou a população apoptótica de PBMC em indivíduos com mielopatia. A análise da transmissão de microscopia eletrônica de PBMC mostrou que a fisalina F induz alterações ultra-estruturais, tais como núcleos picnóticos, mitocôndrias danificadas, formação de vacúolo autofágica melhorada, e a presença de figuras do tipo mielina.

Neste contexto, os pesquisadores concluíram que a fisalina F, além de induz a apoptose de PBMC, implica na diminuição da proliferação e produção de citocinas espontânea causada por infecção por HTLV-1.

O estudo é fruto de parceria com o Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos), Universidade Federal da Bahia (UFBA) e Escola Bahiana de Medicina. Além das coordenadoras, estão dentre os pesquisadores da Fiocruz Bahia envolvidos no trabalho Lorena A. Pinto, Cássio S. Meira, Cristiane F. Villarreal, Marcos A. Vannier e Bernardo Galvão-Castro. Clique aqui para acessar o artigo completo, publicado em janeiro de 2016.

Estudo coordenado pela pesquisadora da Fiocruz Bahia, Cláudia Brodskyn, avalia a associação de alguns biomarcadores com a manifestação clínica da leishmaniose visceral canina (LVC). O fruto dessa pesquisa é o artigo Circulating Biomarkers of Immune Activation, Oxidative Stress and Inflammation Characterize Severe Canine Visceral Leishmaniasis, publicado no periódico online Scientific Reports (Nature), em 6 de setembro.

A leishmaniose visceral é uma doença causada pelo protozoário parasita Leishmania infantum, transmitido aos seres humanos e animais através da picada do flebotomíneo Lutzomyia longipalpis, o mosquito-palha. Os cães são considerados o principal reservatório urbano do parasita e sua presença na área endêmica é um fator de risco para a ocorrência da leishmaniose visceral humana.

Neste estudo, os pesquisadores utilizaram amostras de soro de 70 cães do município de Camaçari – considerada uma área endêmica de leishmaniose visceral e LVC – com diferentes manifestações clínicas da doença. Foram avaliados, simultaneamente, os biomarcadores de inflamação, ativação imune, estresse oxidativo e as concentrações de imunoglobulina G (IgG) de saliva anti-flebotomíneo, a fim de caracterizar uma bioassinatura associada à gravidade da LCV.

Os resultados demonstraram que a avaliação da expressão dos biomarcadores identificou uma bioassinatura distinta que poderia agrupar separadamente os grupos de animais com escores clínicos diferentes. Foi observado que os cães com os maiores escores clínicos também apresentaram altas cargas parasitárias e concentrações elevadas de anticorpos anti-saliva.

De acordo com os pesquisadores, os resultados sugerem que a gravidade clínica de LCV é fortemente associada a um perfil inflamatório distinto, caracterizado por uma expressão diferencial de eicosanóides e quimiocinas circulantes. Os cientistas afirmam que a caracterização da gravidade da doença é essencial para evitar a propagação da infecção, já que os animais sintomáticos são melhores disseminadores de parasitas em áreas endêmicas.

O estudo foi realizado pelos pesquisadores da Fiocruz Bahia Manuela Solcà, Bruno  Andrade, Melissa Abbehusen, Ricardo Khouri, Deborah Fraga, Valeria Borges, Patrícia Veras, em parceria com pesquisadores da Fiocruz Piauí, Bio-Manguinhos (Fiocruz/ RJ) e National Institutes of Health (EUA).

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O periódico científico JCI Insight publicou, no dia 8 de setembro, um estudo que buscou verificar se a adição da droga pirfenidona, como uma terapia adjuvante, pode trazer benefícios ao tratamento antimicrobiano da tuberculose. Os resultados da pesquisa estão no artigo The antifibrotic drug pirfenidone promotes pulmonary cavitation and drug resistance in a mouse model of chronic tuberculosis. Bruno Andrade, da Fiocruz Bahia, está entre os nomes dos pesquisadores que assinaram o trabalho.

De acordo com os especialistas, a pirfenidona é uma droga antifibrótica recentemente aprovada para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI). Como a tuberculose gera uma inflamação granulomatosa, que destrói o parênquima pulmonar e forma fibroses, os cientistas trabalharam com a hipótese de que as características anti-inflamatórias e antifibróticas da pirfenidona poderiam reduzir os danos da inflamação pulmonar, melhorando a penetração da droga antimicrobiana para acelerar a resposta ao tratamento.

Para investigar essa possibilidade, os pesquisadores avaliaram a eficácia da pirfenidona durante a terapia com drogas antituberculosa, utilizando camundongos C3HeB/FeJ infectados com tuberculose crônica. Este modelo experimental parece ser mais robusto do que o tradicional, pois animais desta espécie desenvolvem granulomas e cavitações pulmonares de maneira mais semelhante à observada em pacientes com tuberculose.

No estudo, os animais receberam tratamento diário, durante 5 a 7 dias por semana. Aqueles que foram tratados com a terapia padrão de drogas foram comparados com 2 esquemas alternativos de tratamento contendo pirfenidona. Os cientistas analisaram, também, a gravidade global da lesão, fibrose, cavitação, carga bacteriana e a resposta imunológica dos animais.

Os resultados demonstraram que, ao contrário da hipótese proposta, a pirfenidona adjuvante reduz a depuração bacteriana, elevando as taxas de recaída/relapso. Foi observado que esta falha está fortemente associada ao surgimento de bacilos resistentes às drogas antimicrobianas, ao aumento da cavitação e a uma patologia pulmonar significativa. O estudo mostra que, apesar dos antifibróticos serem usados como parte da terapia contra a tuberculose, deve haver um cuidado no seu uso. Além disso, os cientistas afirmam que se ampliarem o uso da pirfenidona na prática clínica, será necessário um aumento da monitoração do paciente nas regiões endêmicas de tuberculose.

A pesquisa foi desenvolvida em parceria com a Johns Hopkins University School of Medicine (EUA), Howard Hughes Medical Institute (EUA), Université des Sciences, des Techniques et des Technologies de Bamako (Mali, África) e a Fundação José Silveira (Salvador – BA).

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Publicado no periódico científico Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (BCPT), o trabalho intitulado Antitumour Activity of the Microencapsulation of Annona vepretorum Essential Oil, investigou o potencial antitumoral de planta nativa da Caatinga, popularmente conhecida por “bruteira”. Coordenado por Daniel Bezerra, pesquisador da Fiocruz Bahia, o estudo demonstrou que o óleo essencial a base da planta de nome científico Annona vepretorum, tem propriedades inibitórias no crescimento de tumores.

Com aplicações nutricionais e medicinais conhecidas, a planta já era utilizada para tratar picadas de cobra, infecções bacterianas e inflamações diversas. Devido a sua composição química e propriedades terapêuticas, a equipe decidiu investigar a citotoxicidade de propriedades da planta em tumores.

Para obter o óleo essencial, os pesquisadores hidrodestilaram folhas de Annona vepretorum. Ao inocular o óleo em camundongos com melanoma, constatou-se uma inibição do crescimento das células cancerígenas, efeito atribuído à presença da substância espatulenol.

Além disso, provou-se que o óleo essencial da Annona vepretorum, quando microencapsulada com β-ciclodextrina, tem seu efeito antitumoral aumentado. De acordo com os especialistas, esses achados são de extrema relevância para futuros estudos que visem encontrar alternativas para o tratamento de células cancerígenas.

A pesquisa foi realizada através de parceria entre Fiocruz Bahia, Universidade Federal da Bahia, Universidade Federal de Sergipe, Hospital São Rafael, Centro de Tecnologias Estratégicas do Nordeste e a Universidade Federal de Manaus.

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