Estudante: Ingrid Rayssa Souza Baliza Dias
Orientação: Daniel Pereira Bezerra
Título da Tese: “ESTUDO DO POTENCIAL DO BITIONOL COMO FÁRMACO CAPAZ DE ELIMINAR CÉLULAS-TRONCO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA HUMANA”
Programa: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Data de defesa: 30/10/2023
Horário: 08h30
Local: Sala Virtual do Zoom
ID da reunião: 895 2765 2694
Senha de acesso: ingrid

Resumo

INTRODUÇÃO: As leucemias estão entre os cânceres mais frequentes do mundo e a leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia letal da medula óssea causada por alterações genéticas nos progenitores das células sanguíneas. As células-tronco leucêmicas (CTLs) são responsáveis pelo desenvolvimento de LMA, resistência a medicamentos e recaídas. Adicionalmente, verificou-se que o NF-kB é constitutivamente ativado em CTLs de LMA humanas, enquanto que as células tronco hematopoiéticas normais não expressam NF-κB. O bitionol (BT), um inibidor de NF-kB, é um medicamento anti-helmíntico aprovado pela FDA com potenciais propriedades antibacterianas, antivirais e antitumorais. OBJETIVO: Neste trabalho, focamos nas propriedades do BT em eliminar CTLs de LMA em modelo translacional in vitro e in vivo. MATERIAL E MÉTODOS: Para isso, BT foi testado em um painel de células cancerosas de tumores sólidos e hematológicos e não cancerosos para avaliar sua citotoxicidade. Também foi avaliado a capacidade de BT de eliminar CTLs utilizando anticorpos para CD13, CD33, CD34, CD38 e CD123. Ensaios para investigar o mecanismo de ação do composto foram realizados, incluindo ensaio de exclusão por azul de tripan, análise do padrão de morte celular, expressão de caspase-3 e PARP-1, despolarização mitocondrial, estresse oxidativo, indução de morte por ferroptose, avaliação do ciclo celular, capacidade de inibir a via NF-κB, regulação de diversos genes e ensaio in vivo utilizando camundongos NSG. Além disso, foi avaliada a combinação do BT com o venetoclax (VTX) e sua citotoxicidade. RESULTADOS: Este composto pode inibir a viabilidade celular de células cancerígenas de tumores sólidos e hematológicos e suprimir células progenitoras/tronco CD34+ de LMA. BT induziu a externalização de fosfatidilserina, perda do potencial mitocondrial transmembranar, ativação de caspase-3 e clivagem de PARP-1, fragmentação de DNA, condensação nuclear e encolhimento celular em células de LMA tratadas com BT, indicando indução de apoptose. Além disso, este composto aumentou os níveis de superóxido mitocondrial e a citotoxicidade induzida por BT foi parcialmente prevenida pelo co-tratamento com o inibidor de ferroptose ferrostatina-1, indicando a indução de ferroptose. BT reduziu significativamente a expressão de NF-κB p65 (pS529) e NF-κB p65 (pS536) e a translocação nuclear de NF-κB p65 em células de LMA, indicando que esta molécula pode suprimir a sinalização de NF-κB. BT também foi capaz de inibir o desenvolvimento de LMA em camundongos NSG em uma dosagem de 50 mg/kg com toxicidade sistêmica tolerada. Além disso, BT sinergizou com VTX em células de LMA, indicando o potencial do BT para aumentar os efeitos de VTX em pacientes com LMA. CONCLUSÃO: Juntos, esses dados indicam que o BT exibe importantes efeitos anti-LMA e é um potencial novo medicamento anti-LMA.