Autoria: Quiara Lovatti Alves
Orientação: Darizy Flávia Silva Amorim Vasconcelos
Título da tese: “Hidroxicumarina induz vasodilatação, redução da contratilidade cardíaca e hipotenção: uma molécula promissora para o tratamento de doenças cardiovasculares”
Programa: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Data de defesa: 05/02/2020
Horário: 14h

RESUMO

As cumarinas exibem uma ampla variedade de efeitos biológicos, entre as quais atividades no sistema cardiovascular. Oito cumarinas foram avaliadas quanto ao seu efeito vasodilatador e, dentre estas substâncias, a 7-hidroxicumarina (7-HC) foi selecionada e seus efeitos cardiovasculares foram avaliados empregando-se abordagens in vivo e in vitro. Nos cardiomiócitos de ratos H9c2, o 7-HC não foi tóxico nas concentrações testadas. 7-HC (10-9 – 3×10-4M) induziu vasodilatação, que foi significativamente atenuada pela pré-incubação dos anéis mesentéricos com a solução de Tyrode despolarizante com KCl 60 mM quanto com KCl 20 mM. Essa atenuação sugere a participação de canais para potássio. Para testar essa hipótese, bloqueador dos canais para K+ retificadores de entrada (Kir), BaCl2 (30μM) foi préincubado e não atenuou significativamente a vasodilatação induzida por 7-HC, embora tenha deslocado a curva para a direita de modo significante. Resultado semelhante foi observado com o bloqueio dos canais para K+ retificadores retardados (KV) com 4- aminopiridina (1mM) e com o bloqueio dos canais para K+ sensíveis a ATP com a glibeclamida (10M). Com o bloqueio não seletivo dos canais de potássio sensíveis ao cálcio de alta condutância (BKCa) com TEA (1mM) houve atenuação significante do efeito do 7-HC. Dessa maneira, iberiotoxina (50nM), bloqueador seletivo para os BKCa foi utilizado e o efeito da 7-HC foi significantemente atenuado, sugerindo o envolvimento dos BKCa nas respostas vasodilatadoras de 7-HC. Além disso, para verificar a influência da 7-HC no influxo de cálcio, o 7-HC (100M) na presença de solução despolarizante sem cálcio, foi capaz de reduzir significativamente a contração induzida por CaCl2 e ensaios para avaliar a influência da 7-HC na mobilização de cálcio intracelular demonstraram que 7-HC parece inibir a liberação de Ca2+ dos estoques intracelulares sensíveis a Phe e a cafeína. Nos cardiomiócitos ventriculares isolados, o 7-HC foi capaz de reduzir a contratilidade nas concentrações de 10 e 100μM, bem como o tempo de pico da contração com 1, 10 e 100μM. Nos átrios isolados 7-HC (10-9 – 10-4 M), induziu efeito inotrópico negativo sem alteração significativa na ritmicidade cardíaca. Nos ensaios in vivo, o 7-HC reduziu a pressão arterial sem alterar a frequencia cardíaca em ratos não anestesiados, enquanto no teste eletrocardiográfico em animais anestesiados, o 7-HC pareceu não alterar os parâmetros elétricos cardíacos, como frequência cardíaca, intervalo PR e intervalo QRS. Nossos resultados sugerem que o 7-HC possui atividade cardíaca direta, tanto no nível celular quanto no tecido diminuindo a força de contração cardíaca, além de induzir efeito vasorrelaxante, independente do endotélio, provavelmente envolvendo canais de potássio, especialmente o BKCa, bem como atenuação do influxo de cálcio e redução da mobilização do cálcio intracelular. Em conjunto, estes efeitos parecem ser os responsáveis pela redução da pressão arterial nos testes in vivo, o que a torna tornando uma molécula promissora com atividade cardiovascular.

Palavras-chave: 7-Hidroxicumarina, Vasodilatação, Canais para K+ e Canais para Ca2+, Hipotensão.