Autoria: Samuel Barbosa Camargo
Orientação: Darizy Flávia Silva Amorim Vasconcelos
Título da tese: “Potencial Anti-Hipertensivo de Linalol Complexado A B-Ciclodextrina: Estudos Farmacodinâmico e Farmacocinético”.
Programa: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Data de defesa: 09/03/2020
Horário: 14h

RESUMO

A hipertensão arterial (HA) é importante problema de saúde pública e apresenta difícil controle e tratamento. Alternativas terapêuticas precisam ser encontradas e a pesquisa com produtos naturais é bastante promissora. Os óleos essenciais de plantas apresentam efeitos biológicos sobre o sistema cardiovascular e o monoterpeno linalol (LIN) tem sido estudado como anti-hipertensivo. Os monoterpenos apresentam dificuldades de solubilidade devido às suas características lipofílicas e a formação de complexos de inclusão e sistemas de liberação controlada de fármacos, principalmente com ciclodextrinas (CDs) demonstram ser de fácil síntese e utilização para estabilização e melhoria na farmacocinética e farmacodinâmica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a ação de linalol puro e do complexo de inclusão contendo linalol em -ciclodextrina (LIN/CD) sobre os parâmetros cardiovasculares de pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e normotensos wistar. Como resultados dos estudos de farmacocinética, o complexo LIN/CD foi capaz de aumentar a biodisponibilidade de linalol na corrente sanguínea em cerca 20 vezes, assim como houve aumento da área sobre a curva de concentração sanguínea em relação ao tempo, demonstrando que uma vez complexado, LIN permanece por muito mais tempo na corrente sanguínea. Nos estudos para medida direta de PA e FC, administrações i.v. de LIN e LIN/CD (50 mg/kg) demonstraram ser capazes de induzir hipotensão em ratos SHR. Este efeito foi associado à bradicardia quando aplicado ao linalol puro e taquicardia sem diferenças estatísticas quando aplicado ao complexo de inclusão e comparado ao grupo veículo. Após administração por v.o., foi possível averiguar hipotensão e bradicardia por parte do grupo LIN/CD (50 mg/kg) quando comparado ao linalol puro especialmente nas 3 últimas horas. A administração de LIN e LIN/CD por via orogástrica de maneira subcrônica durante 21 dias (50mg/kg) em SHR induziu manutenção dos níveis pressóricos iniciais e apresentou um efeito anti-hipertensivo superior ao LIN e estatisticamente significante a partir do 15º dia, perdurando até o 20º dia, já o grupo LIN alcançou diminuição da pressão arterial apenas no último dia do tratamento. Adicionalmente, LIN/CD foi capaz de promover aumento nos níveis da citocina anti-inflamatória IL-10; foi capaz também de impedir o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca, com diminuição significante do índice de massa do coração, quando comparado ao grupo tratado com LIN. Em estudos de reatividade vascular com artéria mesentérica superior, houve vasorrelaxamento induzido por NPS (10-13-10-5M) sem alterações significantes em relação aos controles. A curva em resposta à Phe (10-10-10-6M) apresentou uma diminuição significante da potência farmacológica do grupo LIN/CD em relação ao grupo veículo. Com relação ao tratamento crônico de 60 dias o grupo LIN/CD apresentou efeito anti-hipertensivo importante, desde 15 dias de tratamento, perdurando durante todo o tratamento de 60 dias, aproximando-se dos animais normotensos sadios. O grupo LIN apresentou, em menor proporção, efeito anti-hipertensivo aproximando-se do grupo veículo. Com relação aos estudos de hipertrofia do coração, após 60 dias de tratamento, apenas o grupo tratado com o complexo LIN/CD e os animais wistar apresentaram diminuição do índice de massa cardíaca quando comparado ao grupo veículo. Em estudos de reatividade vascular, após 60 dias de tratamento a curva concentração resposta à Phe apresentou diminuição estatisticamente significante no grupo tratado com LIN/CD, quando comparado ao grupo veículo, sendo que o grupo linalol também apresentou esta diminuição da reatividade vascular, porém em menor proporção. Nas curvas de relaxamento, foi possível observar alterações estatisticamente significantes para o relaxamento induzido por Ach e NPS com relação ao grupo tratado com LIN/CD em comparação ao veículo. Com relação aos estudos morfológicos, a histologia demonstrou que os grupos tratados com LIN e LIN/CD apresentaram características semelhantes ao grupo wistar sadio, sem sinais de injúrias. Esses resultados em conjunto, sugerem que o complexo de inclusão LIN/CD tem promissor potencial de aumento da biodisponibilidade de LIN e melhora dos seus efeitos sobre o sistema cardiovascular, seja com seu efeito hipotensor e anti-hipertensivo ou redução do índice de massa cardíaca e melhora da função vascular.

Palavras-chave: Hipertensão; Linalol; Ciclodextrinas; Complexo de Inclusão; Cardiovascular.