AUTORA: MACEDO, Taís Soares.
ORIENTADORA: SOARES, Milena Botelho Pereira.
TÍTULO DA TESE: Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina. Brasil. 66 f. il.
PROGRAMA: Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa – Fiocruz Bahia
DATA DE DEFESA: 08/09/2016

RESUMO

A malária é uma das doenças infecciosas de maior incidência e que mais leva a óbito no mundo. Os medicamentos disponíveis são capazes de combater o parasita no ciclo intraeritrocítico, no entanto há cepas resistentes ao tratamento com quinolinas e artemisininas. Além disso, os medicamentos em uso clínico não eliminam as formas sexuadas do parasita, responsáveis pela transmissão, nem os hipnozoítos, fase hepática latente causadora das recidivas da doença. Em virtude disso, é necessário identificar novos fármacos antimaláricos. Dentre as classes de moléculas com potencial terapêutico antimalárico, os complexos com metais de transição se destacam como possíveis candidatos. Neste trabalho, a atividade antimalárica foi estudada em detalhes para duas classes de complexos metálicos contendo a cloroquina na composição. Em relação ao metal utilizado, o átomo de rutênio está presente nos compostos MCQ, FCQ, BCQ, FFCQ e a platina nos compostos WV-90, WV-92, WV-93, WV-94. Dois complexos sem a presença da cloroquina na sua composição, FCL e WV-48, também foram testados como antimaláricos. A inibição do crescimento in vitro no ciclo eritrocítico das cepas 3D7 (sensível à cloroquina) e W2 (resistente à cloroquina) do Plasmodium falciparum revelou que os complexos sem cloroquina não apresentaram atividade em concentrações inferiores à 3.0 μM. Entretanto, a incorporação da cloroquina na composição de complexos de platina e rutênio resultou em compostos com atividade antiparasitária em concentrações abaixo de 1.0 μM. Portanto, a presença da cloroquina se mostrou essencial para a atividade antimalárica. Quando à potência e seletividade in vitro dos complexos metálicos foram comparadas à cloroquina, observou-se que nenhum dos complexos metálicos apresentou potência ou seletividade superiores às da cloroquina. Em trofozoítos do P. falciparum, os complexos de rutênio apresentaram uma ação parasiticida mais rápida que a Cloroquina, enquanto que os complexos de platina apresentaram uma ação mais lenta que os de rutênio, mostrando um perfil mais similar ao observado com o tratamento com a cloroquina. Tal como a cloroquina, os complexos de platina e de rutênio inibiram a polimerização da hemina em β-hematina. Os complexos de rutênio exerceram ação parasiticida em cultura de trofozoítos através da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), enquanto que os complexos de platina não induzem de maneira significativa a produção de ROS. Os complexos de platina reduziram a viabilidade da mitocôndria em trofozoítos, possivelmente por exercerem uma ação de autofagia mitocondrial. Ao contrário da cloroquina, que apresenta um espectro de ação restrito ao ciclo eritrocítico assexuado do Plasmodium, tanto os complexos de rutênio quanto os complexos de platina apresentaram um espectro de ação mais amplo, reduzindo a viabilidade celular na cultura de gametócitos do P. falciparum e inibindo a carga parasitária em células hepáticas infectadas com esporozoítos do P. berguei. Em camundongos Swiss Webster infectados com a cepa NK65 do P. berghei o tratamento com complexo MCQ foi o que apresentou maior eficácia, reduzindo em 95.1 % a parasitemia e em 40 % a taxa de mortalidade quando administrado na dose de 50 mg/kg por via intraperitoneal, enquanto que a Cloroquina na mesma dose por via oral resultou na cura e reduziu em 100 % a taxa de mortalidade.

Palavras-chave: Plasmodium, Malária, Complexos Metálicos, Cloroquina, multiestágio.