Autoria: Juan Manuel Cubillos Angulo
Orientação: Bruno de Bezerril Andrade
Título da tese: “Determinantes imunogenéticos para tuberculose”
Programa: Pós-Graduação em Patologia Humana e Experimental
Data de defesa: 23/02/2022
Horário: 13h00
Local: Sala virtual do Zoom

RESUMO

Estima-se que aproximadamente um quarto da população global está infectada com Mycobacterium tuberculoses (Mtb). Polimorfismos genéticos do hospedeiro podem ser importantes na determinação da suscetibilidade à infecção Mtb, porém seu papel não é totalmente compreendido. No presente estudo, em uma coorte de contatos próximos de pacientes com TB pulmonar confirmados microbiologicamente atendidos em ambulatório de referência de TB no Rio de Janeiro, identificamos potenciais biomarcadores genéticos de suscetibilidade à infecção (conversão do teste tuberculínico (TST)) por Mtb e desenvolvimento de TB ativa, de forma prospectiva e retrospectiva. Além disso, realizamos uma revisão sistemática visando análise de biomarcadores genéticos adicionais. No primeiro estudo, diferente “single nucleotide polymorphims” (SNPs) foram estudados como fatores de risco para conversão do TST e desenvolvimento de TB: TLR2 (rs5743708), TLR4 (rs4986791), TNFA (rs361525), IFNG (rs2430561), IL1B (rs1143627). Em um segundo estudo, 7 SNPs adicionais foram testados para associação com positividade do TT: genes candidatos IFI16-PYHIN1-AIM2 (rs1101998, rs1633256, rs866484), IFIT5 (rs59633641, rs10887959), IFIT1 (rs304478, rs304498) e IRF7 (rs11246213). Ambos os estudos foram realizados em contatos de casos de TB pulmonar confirmados microbiologicamente em laboratórios de referência, no Rio de Janeiro. Finalmente, realizamos uma revisão sistemática para avaliar a associação entre todos os SNPs relatados de CD14 e NOD2 e a ocorrência de TB, e como essa associação pode diferir em populações étnicas distintas. No estudo prospectivo, entre os 526 participantes, 60 tiveram conversão no TST e 44 desenvolveram TB ativa durante o acompanhamento. Na análise de regressão multivariada observou-se que os SNPs em genes TLR4 (odds ratio [OR]: 62,8, intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 7,5–525,3) e TNFA (OR: 4,2, IC 95%: 1,9–9,5) foram independentemente associados à conversão no TST. No estudo retrospectivo foram examinados 482 contatos, dos quais 296 contatos apresentaram TST positivo. Em um modelo multivariável, observamos que no modelo recessivo o SNP PYHIN1-IFI16-AIM2 rs1101998 (OR ajustado [aOR] = 2,90; IC 95% = 1,24-6,78; p = 0,014) e rs1633256 (aOR = 10,1; IC 95% = 2,20- 46,28; p = 0,003) foram associados a um risco aumentado de reatividade no TST. Na revisão sistemática, foram incluídos, 13 estudos que preencheram os critérios de seleção. Destes, 9 foram investigados do gene CD14 e em 6 foi relatada uma associação significativa entre o alelo T e os genótipos TT do SNP rs2569190 e aumento do risco de TB. Ademais, em 4 estudos foram relatadas relações entre os SNPs do gene NOD2 e a TB, e destes, foram observadas associações significativas de rs1861759 e rs7194886 com maior risco de TB em uma população chinesa Han em 2 estudos. Os resultados sugerem associações entre polimorfismos dos genes da imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb. No intuito de promover conhecimento sobre fatores imunogenétcos em TB na presente análise, foram apresentadas associações entre polimorfismos de genes relacionados à imunidade e as probabilidades de infecção e/ou adoecimento por Mtb. Palavras chave: Mycobacterium tuberculosis; Polimorfismo de nucleotídeo único; Teste Cutâneo da Tuberculina; CD14; NOD2; receptores Toll-Like; Fator de Necrose Tumoral.