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Aluna: Jaqueline Wang da Silva
Orientador: Dr. Cássio Santana Meira.
Título: “INVESTIGAÇÃO DO POTENCIAL TRIPANOCIDA DA ALVESPIMICINA HCL (17-DMAG HCl): UM POTENTE INIBIDOR DE PROTEÍNA DE CHOQUE TÉRMICO 90 (Hsp90)”
Programa: Pós-graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Data: 11.09.2025
Horário: 9H
Local: Sala virtual Zoom – LINK
ID da reunião: 889 9632 6207
Senha: jaqueline
Suplente : Dra. Cláudia Ida Brodskyn – IGM/Fiocruz
Banca aprovada:
- Dra. Carina da Silva Pinheiro – UFBA
- Dra. Helenita Costa Quadros – UNEB
- Dra. Patrícia Sampaio Tavares Veras – IGM/Fiocruz
Resumo:
Introdução: A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, permanece como uma enfermidade tropical negligenciada, afetando milhões de pessoas no mundo. As terapias atualmente disponíveis, nifurtimox e benzonidazol, apresentam eficácia limitada na fase crônica da doença e estão associadas a efeitos adversos significativos, o que reforça a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Nesse contexto, o 17-DMAG HCl, um inibidor da proteína de choque térmico 90 (Hsp90), tem sido proposto como um candidato promissor. Objetivo: Avaliar o potencial tripanocida do 17-DMAG HCl por meio de abordagens in silico, in vitro e in vivo, com foco na eficácia antiparasitária e nos efeitos imunomodulatórios Métodos: Foram conduzidas simulações de docking molecular com os análogos 17-DMAG HCl, 17-AAG e geldanamicina visando avaliar a afinidade de ligação à Hsp83 de T. cruzi. A citotoxicidade do 17-DMAG HCl foi determinada em células MRC-5 e L929, e a atividade tripanocida foi avaliada sobre formas tripomastigotas de T. cruzi (cepa Y). As alterações ultraestruturais foram investigadas por microscopia eletrônica de varredura e de transmissão. A citometria de fluxo foi empregada para análise de apoptose, fragmentação de DNA, potencial de membrana mitocondrial e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). A eficácia in vivo foi verificada em modelo murino de infecção aguda, com análise da parasitemia, perfil de citocinas plasmáticas (IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α) e expressão gênica de biomarcadores inflamatórios no tecido cardíaco (CD45, CXCL9, CXCL10, IL-1β, IL-6, NF-κB, PTGS2 e TNF). Resultados: O 17-DMAG HCl apresentou maior afinidade de ligação à Hsp83 e a menor energia livre de interação entre os compostos analisados. Demonstrou seletividade e potente atividade tripanocida contra tripomastigotas in vitro (CI₅₀ = 2,3 μM), com danos significativos à estrutura dos parasitos. Induziu apoptose, disfunção mitocondrial e aumento de ROS em tripomastigotas. Em modelo murino, reduziu significativamente a parasitemia e modulou a resposta inflamatória, com alterações significativas nas concentrações de citocinas e na expressão de genes pró-inflamatórios Conclusão: O 17-DMAG HCl apresentou atividade tripanocida potente e seletiva, com efeitos estruturais e funcionais sobre o parasito, além de impacto positivo na resposta inflamatória do hospedeiro, configurando-se como um candidato promissor ao reposicionamento no tratamento da doença de Chagas.
